Update Annex 1 – aktualisierte Richtlinie 2020 - Version 12

Wichtigkeit und Notwendigkeit einer Strategie zur Kontaminationskontrolle 

Nach GMP herstellende Unternehmen sind mit den EU-Vorschriften und deren Inhalten vertraut. Den in den Leitlinien gemachten Angaben zur Überwachung der Kontaminationsrisiken wird jedoch zu wenig Beachtung geschenkt. Mit der überarbeiteten Version des Annex 1, entstand 2020 die 12. Version, in der die Wichtigkeit und vor allem die Notwendigkeit einer Kontaminationskontrollstrategie (contamination control strategy, kurz CCS) deutlich gemacht wird. Dieser Anhang enthält allgemeine Leitlinien, die bei der Herstellung aller sterilen Produkte nach den Grundsätzen des Qualitäts-Risikomanagements (QRM) verwendet werden sollten, um sicherzustellen, dass eine mikrobielle, partikuläre und pyrogene Kontamination im Endprodukt verhindert wird.  

Neben der Überarbeitung des Annex 1 wurde am 12. August 2020 die neue europäische Norm EN 17141:2020 „Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche – Biokontaminationskontrolle“ veröffentlicht. Sie ersetzt zukünftig die DIN EN ISO 14698 (Teil 1 und 2) von 2003, die nicht mehr dem neuesten Stand der Technik entspricht. Mehr dazu lesen Sie hier. 

Warum aber musste der Annex 1 überarbeitet werden? 

Der Kontaminationskontrolle wird in vielen Bereichen zu wenig Beachtung geschenkt! Sobald die jüngste Liste der Rückrufe von Arzneimittel, behördlichen Meldungen oder sogar Todesfälle durch die Kontamination steriler Produkte betrachtet wird, wird deutlich, wie real und aktuell die Problematik ist. Zahlreiche Hersteller scheinen unzureichend in der Lage zu sein, Fehler zu erkennen oder Wiederholungen von Problemen zu verhindern. Die Psychologie des Menschen tendiert dazu, für Fehler blind zu werden, wenn bewährte Verfahren über einen längeren Zeitraum reibungslos ablaufen. Durch die Gewohnheit werden Signale unbewusst übersehen. Jedoch verändern sich die Prozesse, primär durch technologische Fortschritte. Damit einhergehend verändern sich auch die zu beachtenden Prozessparameter, welche einen Einfluss auf die Produktqualität haben können. Die bestehenden Kontroll- und Überwachungsfunktionen werden häufig nicht oder nachlässig überarbeitet, was neue Risiken der Produktqualität mit sich bringt. Dieser Kontrollverlust führt zu nachfolgenden Fehlern. Der Mensch lernt am besten aus Fehlern. Für sterile Bereiche ist das jedoch alles andere als sicher!  

Inhalt der überarbeiteten Version des Annex 1 

Das Dokument aus 2020 (Version 12 des Annex 1 – 2020) enthält einige Änderungen und hat auch im Umfang deutlich zugenommen. Die wahrscheinlich wichtigste Änderung ist der Anwendungsbereich, auf den sich der Anhang bezieht. Anstatt nur auf sterile Arzneimittel und Wirkstoffe, gilt die aktuelle Version für alle sterile Produkte und somit auch für Hilfsstoffe und Packmittel.  

Die 12. Version des Annex 1 unterteilt sich in 12 Abschnitte: 

1. Allgemeine Übersicht
2. Anwendungsbereiche 
3. Grundsatz – Allgemeine Grundsätze für die Herstellung steriler Erzeugnisse 
4. Pharmazeutisches Qualitätssystem (PQS) – Hebt spezifische Anforderungen des PQS bei der Anwendung auf sterile Produkte hervor 
5. Räumlichkeiten – einschließlich der Verwendung von Barrieretechnologien (Isolator & RABS) 
6. Ausrüstung – Allgemeine Anleitung zur Konstruktion und Betrieb der Ausrüstung 
7. Versorgung – Besondere Anforderungen für Wasser, Gas und Vakuum 
8. Personal – Anforderungen an spezifische Ausbildung, Kenntnisse, Qualifikation und Fähigkeiten  
9. Produktion und spezifische Technologien – Ansätze, die im Hinblick auf aseptische und terminale Sterilisationsprozesse zu verfolgen sind 
10. Umfeld- und Prozessüberwachung – Vorgaben zur Auslegung von Systemen und die Festlegung von Aktionsgrenzwerten 
11. Qualitätskontrolle (QC) – spezifische Qualitätskontrollanforderungen an sterile Produkte
12. Glossar – Erläuterung spezifischer Fachbegriffe 

Innerhalb dieser 12 Abschnitte greift der Annex 1 detailliert 14 kritische Bereiche innerhalb des Herstellvorgangs auf und geht genauer auf die wesentlichen und zu beachtenden Aspekte ein. Neben Kontaminationsquellen werden beispielsweise auch Kriterien zur Reinigung und Desinfektion sowie hilfestellende Angaben zur Zyklenanzahl des Handschuhwechsels gemacht.  

Kontaminationsrisiko für die Qualität der Erzeugnisse 

Die drei Wörter Kontamination, Kontrolle und Strategie gehören eindeutig zusammen. Dass das Umsetzen keine Option, sondern eine Bedingung ist, wird mit dem Annex 1 untermauert. Der Anhang gibt ausreichend Informationen und nützliche Details, warum die Umsetzung überhaupt so wichtig ist. Denn eine nicht durchgeführte Überwachung stellt ein weiteres Risiko dar, welches beschränkt werden muss. 

Im Wesentlichen handelt es sich um einen zyklischen Prozess mit dem Ziel, das Kontaminationsrisiko für die Qualität der Erzeugnisse zu identifizieren, diese zu bewerten und zu kontrollieren, um den Endverbraucher entsprechend zu schützen. Besonders im Bereich der Arzneimittel stehen Hersteller in der alleinigen Verantwortung und in der Pflicht, über die gesamte Produktlebenszeit die erforderliche Qualität zu gewährleisten (Europäische Kommission). Deshalb müssen alle qualitätsbeeinflussenden Parameter (innerbetrieblich wie auch außerhalb des Betriebs) stetig kontrolliert werden. Bei jeglichen Mängeln sind umgehend Abstellmaßnahmen einzuleiten und Vorbeugemaßnahmen festzulegen. Die Kontaminationskontrollstrategie ist ein Mittel zur Wirksamkeitsprüfung der bereits festgelegten Kontroll- und Überwachungsfunktionen. Wichtig ist, dass diese Wirksamkeitsprüfung regelmäßig durchgeführt wird, was aktuell noch stark verbesserungsbedürftig ist.

Einzig und allein am Ende des Herstellprozesses ein Sterilitätstest des Erzeugnisses durchzuführen, ist unzureichend. Dieser ist statistisch irrelevant, da dieser bestenfalls grobe Kontaminationen detektiert. Diese Tatsache verdeutlicht die Wichtigkeit, dass über den kompletten Prozess hinweg an mehreren Stellen Proben gemacht werden müssen, da die unterschiedlichen Parameter im Verlauf der Herstellung potenzielle Kontaminationsquellen sein können. Dazu gehören mikrobielle und zelluläre Rückstände (z.B. Pyrogene, Endotoxine) sowie Feinstaub (z.B. Glas und andere sichtbare und nicht sichtbare Partikel).  

Kontrolle im Herstellungsprozess als Risiko im Reinraum? 

Es wurde bereits erwähnt, dass das Unterlassen von Überwachungsmaßnahmen ein zusätzliches Risiko darstellt. Herstellungsumgebungen für sterile Produkte haben minimale Keim- und Partikelgrenzwerte und gelten als die saubersten und reinsten Umgebungen (GMP A/B). In besonders kritischen Bereichen kann es weniger riskant sein, keine Probenahme durchzuführen als eine solche durchzuführen. Probenahmen sind oft mit Eingriffen in den Prozess verbunden, die nicht nur den Ablauf stören, sondern auch Verunreinigungen verursachen können.

Der Mensch ist bekanntermaßen die Hauptquelle mikrobiologischer Kontaminationen. Daher müssen insbesondere manuell durchgeführte Probenahmen besonders kritisch betrachtet werden. Dabei muss immer das Risiko und die Bedeutung der Probenahme sowie deren Auswirkungen abgewogen werden. Unter diesem Gesichtspunkt ist es wichtig sicherzustellen, dass das Personal mit entsprechender Schutzausrüstung ausgestattet ist.

Wirkung & Konsequenz 

Nur durch eine gut durchdachte und implementierte Kontaminationskontrollstrategie ist die Reduktion von Risiken und damit auch der Qualitätsmängel umsetzbar. Am allerwichtigsten ist hierbei das Bewusstsein über die bestehenden Produktrisiken und Schwachstellen innerhalb der Herstellprozesse. Zusammenfassend kann man sagen, dass die neue Version eine Anleitung und Hilfestellung für das richtige Umsetzen einer Kontaminationskontrollstrategie ist.  

Der GMP-Leitfaden und seine Bedeutung im Reinraum 

Der EU-GMP-Leitfaden dient in Reinräumen als Leitfaden und beinhaltet detaillierte Leitlinien, die den Grundsätzen der Guten Herstellungspraxis (GMP) entsprechen. Er beschreibt neben den Angaben zu Herstelltätigkeiten auch zu beachtende Parameter spezieller Bekleidung, Luft- und Schleusensystemen. Diese stellen wichtige Faktoren zu Verhinderung von Kontaminationen dar. Die hierbei wichtigsten Grundsätze in Bezug auf die Herstellung steriler Arzneimittel beziehen sich auf das Personal, sowie Räumlichkeiten und Ausrüstung.  

In Kapitel 2 „Personal“ werden folgende Grundsätze beschrieben:  
„Die einwandfreie Herstellung von Arzneimitteln hängt vom Personal ab. Daher muss qualifiziertes Personal in ausreichender Zahl vorhanden sein, um alle in der Verantwortung des Herstellers liegenden Aufgaben auszuführen. Die individuellen Verantwortungsbereiche sollten von jedem Einzelnen klar verstanden und aufgezeichnet sein. Alle Mitarbeiter sollten über die sie angehenden Grundsätze der Guten Herstellungspraxis Bescheid wissen und zu Beginn ihrer Tätigkeit und fortlaufend geschult werden, einschließlich der Hygieneunterweisungen, soweit sie für sie von Bedeutung sind.“ 

 In Kapitel 3 werden zu „Räumlichkeiten und Ausrüstung“ folgende Grundsätze beschrieben: 
„Räumlichkeiten und Ausrüstungen müssen so angeordnet, geplant, konstruiert, nachgerüstet und instandgehalten sein, dass sie für die vorgesehenen Arbeitsgänge geeignet sind. Ihre Anordnung und Ausgestaltung müssen darauf ausgerichtet sein, das Risiko von Fehlern auf ein Minimum herabzusetzen und eine gründliche Reinigung und Wartung zu erlauben, um Kreuzkontamination, Staub- oder Schmutzansammlungen und ganz allgemein jeden die Qualität des Produktes beeinträchtigenden Effekt zu vermeiden." 

Auch vom Einsatz der richtigen Verbrauchsmaterialien ist das erfolgreiche Umsetzen der Anforderungen abhängig. Gerade bei Handschuhen gibt es eine große Auswahl unterschiedlicher Modelle. Insbesondere die Hände kommen im Reinraum am häufigsten mit Gegenständen und sensiblen Produkten in Berührung. Folglich müssen Handschuhe als Teil der Schutzkleidung fungieren und Träger vor gesundheitsgefährdenden Stoffen oder Organismen schützen. Im Umkehrschluss geht es genauso darum Produkte, Erzeugnisse und Proben vor Verunreinigungen jeglicher Art zu bewahren. Produkte wie Tücher für den Einsatz in GMP A/B-Bereichen müssen speziell vorbehandelt werden. Unsere Tücher sind gammasterilisiert und mehrfach verpackt, wodurch sie gut eingeschleust werden können. 

Die Produktpalette ist breit und vielseitig aufgestellt. Sprechen Sie uns jederzeit an, wir beraten Sie gerne!